Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

Моноклональные антитела: обзор препаратов, применение для лечения

Моноклональные антитела (МАТ) – это антитела, произведенные в лабораторных условиях, которые имеют способность связываться с конкретными антигенами раковых клеток.

Например, белок, присутствующий на поверхности клеток рака, в здоровых клетках он не наблюдается или находится в минимальном количестве.

Для создания моноклональных антител экспериментаторы вводят их грызунам с антигеном из человеческих раковых клеток. После этого они берут клетки, производящие антитела от животных и индивидуально соединяют их с раковой миеломной клеткой. Таким образом, получаются слитые клетки, известные под названием гибридомы.

Каждая отдельная гибридома (клеточная линия) путем деления далее производит дочерние идентичные клетки или клоны, которые и получили название «моноклональные».

Антитела, выдаваемые различными клонами, проходят проверку на способность идентифицировать такие антитела, которые намного теснее связаны с антигеном. При помощи этих гибридных бессмертных клеток можно получить большие количества антител.

моноклональные антитела

Ввиду того, что мышиные антитела способны самостоятельно вызывать у людей иммунный ответ, который может снизить их эффективность, антитела мышей зачастую «очеловечивают» методом замены большей части родного антитела (человеческими порциями, насколько это возможно). Этот путь проделывается при помощи генной инженерии.

Механизм действия

Каждая группа моноклональных антител работает по-своему. Некоторые препараты стимулируют иммунный ответ, разрушающий раковые клетки. Эти моноклональные антитела, равно как и антитела, полученные физиологическим путем работы В-клеток, покрывают поверхность раковой клетки оболочкой, тем самым вызывая разрушение ее иммунной системой.

Медициной уже одобрены моноклональные антитела этого типа. Например, ритуксимаб – препарат ориентирован на антиген CD20, обнаруженный в клетках неходжкинской лимфомы, или алемтузумаб, ориентированный на антиген CD52, который был найден в клетках ХЛЛ (хронического лимфолейкоза).

Ритуксимаб способен непосредственно являться причиной гибели клеток (апоптоз). Другая группа препаратов моноклональных антител, связываясь с рецепторами находящимися на поверхности клеток иммунной системы, стимулирует противоопухолевый иммунный ответ и уменьшает сигналы, мешающие иммунным клеткам нападать на ткани собственного организма, в число которых входят и раковые клетки.

Ипилимумаб, относящийся к группе подобных препаратов, был создан сравнительно недавно в 2011 году для лечения метастатической меланомы. Существуют и другие аналогичные лекарства, но они еще находятся в стадии клинических исследований.

Антитела мешают деятельности белков (VEGF), необходимых для роста раковой опухоли. Например, действие препарата бевацизумаб направлено на эндотелиальный сосудистый фактор роста белка, выделяемого опухолевыми и другими клетками, находящимися в микроокружении опухоли (это способствует разветвлению кровеносных сосудов, питающих злокачественную опухоль).

В тот момент, когда бевацизумаб связывается с VEGF, белок теряет способность взаимодействовать с клеточными рецепторами, что предотвращает рост новых кровеносных сосудов.

По такой же аналогии действуют препараты панитумумаб и цетуксимаб. В данном случае целевым выступает EGFR (рецептор эпидермального фактора и роста), а моноклональные антитела трастузумаб настроены на HER-2 (человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2).

МАТ, связывающиеся с клеточной основой фактора роста рецепторов, мешают рецептору отправлять свои нормальные, вызывающие рост, сигналы. Кроме того они могут активизировать иммунную систему и запускать апоптоз для уничтожения опухолевых клеток.

К другой группе противоопухолевых терапевтических моноклональных антител относятся иммуноконъюгаты. Их иногда называют антитела конъюгаты или иммунотоксины – эти препараты объединяют в своем составе:

  • химиотерапевтические препараты;
  • бактериальные токсины;
  • радиоактивные молекулы, прикрепленные к веществу клеток киллеров.

Прикрепляется антитело на поверхности раковой клетки к своему специфическому антигену, и в ту же минуту действующее вещество начинает растворять раковые клетки. Работающие таким образом и утвержденные иммуноконъюгаты – это, прежде всего:

  1. ибритумомаб тиуксетан, действие которого направлено на антиген CD20. Препарат ориентирован на доставку радиоактивного иттрия-90 к В-клеткам, что необходимо для устранения неходжкинской лимфомы;
  2. шума-трастузумаб эмтансин, ориентированный на молекулу HER-2. МАТ нужен для доставки препарата DM1, ингибитора пролиферации клеток. HER-2 относится к метастатическим клеткам онкологии молочной железы;
  3. тозитумомаб, ориентированный на антиген CD20 для доставки радиоактивного йода-131 к клеткам неходжкинской лимфомы.

Цена на моноклональные антитела по мере роста их производства будет уменьшаться. Все описанное выше довольно сложно. Однако наука не стоит на месте, а высокими темпами движется вперед. Поэтому сегодня моноклональные антитела являются эффективным средством для борьбы с раком и находят широкое применение в других направлениях медицины.

Ввиду важности исследований, проведенных для создания моноклональных препаратов, в работу были вовлечены ведущие фармацевтические компании всего мира. Сегодня МАТ – основное направление разработок по борьбе с раком.

Препарат Ипилимумаб (его аптечное название Ервой — Yervoy) создан для лечения прогрессирующих стадий рака щитовидной железы, простаты, кожи и некоторых других видов раковых опухолей. Несмотря на то, что на рынке препарат появился совсем недавно (2011 г.), он успел себя проявить как результативное средство в борьбе с поздними стадиями меланомы.

Использование препарата (по данным статистики) позволило сократить смертность среди пациентов на 50%. Следует отметить, что меланома в прогрессирующей стадии ранее не поддавалась лечению. Не удивительно, что сегодня стоимость препарата еще очень далека от возможности широкого применения:

  1. Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 10 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву – 4650 €.
  2. Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 40 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву –€.

Поставщик гарантирует своевременную доставку и подтверждение покупки в аптеке Германии всеми документами и сертификатами.

Препарат Бевацизумаб (действующее вещество бевацизумаб, аптечное название Авастин) – раствор для инъекций отруб. за 25 мл. МАТ обладает довольно узкой направленностью – метастатический колоректальный рак. Нередко лекарство назначают в комплексе с химиотерапией, основанной на агенте фторпиримидина и его производных.

Важно! Авастин хорошо проявил себя в офтальмологии. Препарат широко использует Московская Глазная Клиника. Ввиду того, что моноклональные антитела успешно применяются для лечения такого «тонкого аппарата» как глаз, результатам клинических испытаний вполне можно доверять и назначатьМАТ для избавления от онкологии.

Конечно, для офтальмологических целей препараты готовят с некоторым отличием, поэтому и стоимость глазного Авастина будет другой, чем цена концентрата для инфузивного использовании при лечении онкологических заболеваний.

Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

Препарат моноклональных антител Цетуксимаб (другое название Эрбитукс, действующий компонент цетуксимаб). Стоимость упаковки (5 мг/мл) от 8500 руб. Направленность – злокачественные опухоли головного мозга, лица и шеи. К этим заболеваниям можно добавить рак толстого кишечника и онкологии, имеющие другую локализацию, но непременно вторичный рак.

Среди пациентов страдающих ревматоидным артритом данная методика лечения нашла широкое применение. Моноклональные антитела весьма эффективны в тех случаях, где другие препараты не оказали терапевтического действия.

Терапевтический курс при артрите довольно длительный, так как моноклональные антитела действуют достаточно медленно.

Принимается во внимание и тот факт, что диагностировать ревматоидный артрит очень сложно. Сегодня ни один биохимический анализ крови при ревматоидном артрите или тест не может дать абсолютно точного результата, указывающего на присутствие у пациента именно ревматоидного артрита, а не другого схожего заболевания.

Поэтому к ревматологу за помощью следует обращаться как можно раньше, при первых симптомах и подозрениях на артрит.

Над созданием моноклональных препаратов трудились ученые многих стран. Действие этих лекарств невозможно сопоставить с другими медицинскими препаратами от ревматоидного артрита, существующими на сегодняшний день.

Их первостепенная задача – определение конкретного антигена. Все моноклональные лекарства принадлежат к иммуноглобулиновому классу. Они точно выявляют антитела и вызывают на себя иммунную реакцию. Для совершенствования методик лечения ревматоидного артрита фармакологи всего мира постоянно проводят в этой области научные исследования.

Уже сегодня на практике введено использование гуманизированных антител – новый вид антител, имеющий отношение к моноклональным, к рецептору интерлейкина-6. Его применение отмечает уменьшение у пациентов симптомов воспалительных процессов в суставах.

Лекарства можно комбинировать с другими препаратами, изменяющими течение болезни. Эта группа медикаментов останавливает разрушительный процесс, происходящий в суставах при ревматоидном артрите.

Как мне лечить серонегативный артрит

Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

В данном случае сказать, что лучше подойдет, является весьма затруднительной задачей. Это связано с тем, что Вы не указали точно, какой у Вас вид серонегативного артрита.

Серонегативные артриты — это целый класс заболеваний суставов воспалительного характера, отличительной чертой которых является отсутствие в крови так называемого ревматоидного фактора.

В этот класс входят следующие заболевания:

  1. Серонегативный ревматоидный артрит.
  2. Серонегативные спондилоартриты (болезнь Бехтерева, псориатический артрит, болезнь Рейтера).
  3. Реактивные артриты (иерсиниозный, стрептококковый, сальмонеллезный, шигеллезный).
  4. Серонегативные артриты, возникающие при неревматических заболеваниях (онкология, гематология, эндокринология).

Каждая из этих групп серонегативных артритов имеет свое отличительное происхождение и требует своего специфического подхода в лечении. Например, в случае серонегативного ревматоидного артрита обязательно проведение базисной терапии, которая помогает сохранить подвижность суставов на долгие годы. Прежде всего, это препараты золота, метотрексат, сульфасалазин и др.

Однако эти препараты практически не оказывают положительного эффекта при других видах серонегативных артритов, в результате чего на первый план выходят средства группы НПВС и гормональные препараты (преднизолон и т.п.). В некоторых случаях используют бисфосфонаты (например, памидроновую кислоту). Особые надежды в последнее время в лечении серонегативных вариантов артрита возлагают на биологически активные агенты, в том числе моноклональные анти-ТNF-a антитела.

Считается, что серонегативные артриты требуют индивидуального подбора принимаемых средств, а также тщательной диагностики первопричины заболевания.

Мне ставят диагноз серонегативный артрит, основываясь на анализых крови. Но боль и воспаление в суставах присутствуют. Прописывали Сульфазолин, он не помог, только ухудшил обзуу состояние- сонливость, слабость, депрессия. У меня Гипатит С неактивный. Сейчас не принимаю абсолютно ничего, питаюсь только растительной пищей и кашами, пью витамины, масло льняное. Соевые продукты. Но ноги болят и воспаление остается. Помогает только Преднизолон, пока пью его.

Посоветуйте, пожалуйста, что мне может помочь. Мне 57 лет и хочется еще жить активной жизнью.

С уважением Люси

Механизм образования и работы

Создание моноклональных антител включает следующие этапы:

  • Мышей (или других животных, которые подходят для этой процедуры), иммунизирует путем введения чужеродного вещества — антигена.
  • Спустя несколько недель, проверяют у них появление иммунного ответа. О нем свидетельствует появление антител к введенному антигену.
  • Если результат положительный, у мышей препарируют селезенку и готовят ее к забору клеток. Для этого орган измельчают, предварительно промыв в дистиллированной воде. В специальном аппарате производится встряхивание создавшейся массы для отделения клеток, которые понадобятся в итоге.
  • Среди клеточного гомогенизата находят Т- или B-лимфоциты, от которых ожидается продукция нужных антител.
  • Эти клетки перемешивают с вытяжкой, содержащей клетки спинного мозга, пораженного опухолью (миеломные). Их способность мутировать активизирует B-лимфоциты.
  • В полученную суспензию добавляют ферменты и инкубируют ее в определенных химических реактивах.
  • Образовавшиеся гибридные клетки выращивают на питательных средах.
  • С помощью иммуноферментного анализа проверяют способность новосозданных клеточных структур выполнять свою функцию.
  • Отобранные клоны клеток замораживают. Они готовы к употреблению в лечебных целях.

Менее распространенными методиками приготовления моноклональных антител является их выращивание непосредственно в теле мыши, встраивание частички гена иммунных клеток человека в генотип вируса, поражающего бактерии (бактериофага), и дальнейшие генноинженерные манипуляции. Все МАТ имеют сходные механизмы работы. Заключаются они в поиске конкретных антигенов, вызывающих заболевание и обезвреживании их.

Каждая группа  моноклональных антител работает по-своему. Некоторые препараты стимулируют иммунный ответ, разрушающий раковые клетки. Эти моноклональные антитела, равно как и антитела, полученные физиологическим путем работы В-клеток, покрывают поверхность раковой клетки оболочкой, тем самым вызывая разрушение ее иммунной системой.

Медициной уже одобрены моноклональные антитела этого типа. Например, ритуксимаб  – препарат ориентирован на антиген CD20, обнаруженный в клетках неходжкинской лимфомы, или  алемтузумаб, ориентированный на антиген CD52, который был найден в клетках ХЛЛ (хронического лимфолейкоза).

Ритуксимаб способен непосредственно являться причиной гибели клеток (апоптоз). Другая группа препаратов моноклональных антител, связываясь с рецепторами находящимися на поверхности клеток иммунной системы, стимулирует противоопухолевый иммунный ответ и уменьшает сигналы, мешающие иммунным клеткам нападать на ткани собственного организма, в  число которых входят и раковые клетки.

Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

Антитела мешают деятельности белков (VEGF), необходимых для роста раковой опухоли. Например, действие препарата бевацизумаб направлено на эндотелиальный сосудистый фактор роста белка, выделяемого  опухолевыми и другими клетками, находящимися в микроокружении опухоли (это способствует разветвлению кровеносных сосудов, питающих злокачественную опухоль).

Заключительный этап производства — выращивания культур в биореакторах.

Каждая группа  моноклональных антител работает по-своему. Некоторые препараты стимулируют иммунный ответ, разрушающий раковые клетки. Эти моноклональные антитела, равно как и антитела, полученные физиологическим путем работы В-клеток, покрывают поверхность раковой клетки оболочкой, тем самым вызывая разрушение ее иммунной системой.

Сфера применения и стоимость

Ввиду важности исследований, проведенных для создания моноклональных препаратов, в работу были вовлечены ведущие фармацевтические компании всего мира. Сегодня МАТ – основное направление разработок по борьбе с раком.

  1. Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 10 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву – 4650 €.
  2. Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 40 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву – 17 500 €.

Препарат Бевацизумаб (действующее вещество бевацизумаб, аптечное название Авастин) – раствор для инъекций от 17000 руб. за 25 мл. МАТ обладает довольно узкой направленностью –   метастатический колоректальный рак. Нередко лекарство назначают в комплексе с химиотерапией, основанной на агенте фторпиримидина и его производных.

«Волшебные пули»: моноклональные антитела в онкологии

Сегодня злокачественные опухоли занимают одно из первых мест по уровню заболеваемости и смертности. В мире ежегодно регистрируется 10 млн новых случаев рака.

В начале XX в. гениальный ученый Пауль Эрлих использовал определение «волшебная пуля», говоря о препарате, который находил бы и избирательно уничтожал причину болезни.

Достижения фундаментальной иммунологии и современных технологий позволили создать противоопухолевые препараты нового класса — моноклональные антитела (МАТ). Эти препараты сделали противоопухолевую терапию более эффективной и менее токсичной. Если традиционная химиотерапия — это «ковровое бомбометание», при котором поражаются и здоровые клетки, то иммунотерапия МАТ — это «точечные удары», направленные против белковых молекул в опухолевых клетках.

В данном обзоре мы представляем общие сведения о современных успехах и перспективах развития технологии МАТ в лечении онкологических заболеваний.

Мой сайт

Это мучительный недуг. Больные испытывают почти постоянные боли, скованность в суставах, функции которых нарушаются, что в конце концов приводит к ранней инвалидности. Возникнуть болезнь может в любом возрасте, даже в детском, пик приходится на средний (около 40 лет), довольно часто развивается у пожилых. Было бы заблуждением считать, что заболевание хоть и мучительное, но не смертельное.

Отчего возникает ревматоидный артрит, не установлено. Это аутоиммунное заболевание, то есть вызванное нарушением функции иммунной системы или ее отдельных компонентов. В России больных ревматоидным артритом, по официальным данным, более 300 тыс. а по неофициальным – около 800 тыс. человек. Здесь нет какого-то намеренного искажения статистики – просто больные, которые испытывают боли в суставах, ухудшение общего самочувствия (плохой аппетит, снижение веса, повышение температуры) приходят на прием не к ревматологу, а к врачу общей практики.

Лечение ревматоидного артрита проводится во взаимодополняющих направлениях: уменьшить боль, попытаться затормозить прогрессирование болезни, подавить воспаление на всех уровнях. С этой целью используются различные методы медикаментозной терапии, а также хирургическое вмешательство. Применяются в том числе гормоны и средства, пришедшие из онкологии, но назначаемые в ревматологической практике в низких дозах, в частности метотрексат.

Но ревматоидный артрит – болезнь очень упорная. Есть больные, которые все перепробовали и которым ничего не помогло, в том числе ни метотрексат, ни глюкокортикостероиды. И таких больных не так уж мало – в нашей стране каждый пятый. У них тяжелые прогрессирующие формы болезни. Настоящим спасением для них может стать так называемая биологическая терапия. Тоже, кстати, с успехом применяемая в онкологии.

Показания к применению

Назначается в лечении дерматологических болезней.

Моноклональные антитела используются в таких отраслях медицины:

  • Гематологии. Для лечения болезней эритроцитарного, тромбоцитарного и лейкоцитарного ростков крови.
  • Онкологии.
  • Ревматологии. Для излечения ревматоидного артрита и других заболеваний аутоиммунной природы.
  • Неврологии. С помощью них терапии подается рассеянный склероз.
  • Пульмонологии.
  • Дерматологии. Проводится лечение псориаза.
  • Трансплантологии. Для торможения реакции отторжения трансплантата.
Использование моноклональных антител разрешено при различных проблемах с суставами.

Моноклональные антитела применяют в случае:

  • обнаружения определенного вида ткани;
  • разрушения дефектных клеток;
  • подавления выработки С-реактивного белка;
  • лучшего определения иммунной системой чужеродных антигенов;
  • в качестве диагностических сывороток.

К болезням, при которых показано применение этих препаратов относят не только ревматоидный артрит, но и другие аутоиммунные заболевания, например:

  • псориаз;
  • рассеянный склероз;
  • системная красная волчанка;
  • эритродермия.

Несмотря на широту применения и положительные эффекты этих веществ, в человека может возникнуть масса побочных воздействий, например отрицательное воздействие на иммунитет. У больных тяжело протекают инфекционные заболевания. В первую очередь они опасны если есть сепсис, туберкулез или ВИЧ-инфекция.

Сегодня они стали необходимым реагентом в биологических лабораториях. Продажи препаратов, в которых встречаются моноклональные антитела, направленные на терапию тяжелейших заболеваний (псориаз, рак, артрит, склероз), имеют многомиллиардный оборот. Хотя в 1975 году, когда была опубликована статья про метод получения гибридом, лишь единицы поверили в их практическое применение.

Они вырабатываются иммунными клетками, происходящими от одной предшественницы, принадлежащими к одному клону. Это явление наблюдается при выращивании В-лимфоцитов в культуре. Такие антитела могут вырабатываться против почти любого природного антигена (к примеру, бороться с чужеродным белком и полисахаридами), который они будут специфически связывать.

Этот процесс начинается с иммунизации животных, как правило, мышей. Для этого вводят специфический антиген, который синтезирует антитела против него. Затем у мыши удаляется селезенка и гомогенизируется для получения суспензии клеток. Она содержит B-клетки, продуцирующее антитело. Затем их смешивают с миеломой (мышиной плазмоцитомы), которая имеет непрерывную способность синтезировать себе подобных в культуре (опухолевые клоны).

Благодаря слиянию образуются гибриды опухолевых и нормальных клеток (гибридомы), непрерывно растущие и способные производить смесь антител заданной специфичности. Следующий шаг после получения гибридом — клонирование и отбор. В каждую лунку специального планшета помещают около 10 слитых клеток и культивируют их, проверяя на выработку специфических иммуноглобулинов. Гибридомы из лунок, содержащих нужные идентичные антитела (парапротеины), клонируют и вновь проверяют. Так делают 1-2 раза.

В результате получают клетки, способные производить собственные иммуноглобулины только одной нужной уникальной специфичности. Далее клоны можно заморозить и сохранять. Или же культивировать, накапливать, привить мышам, где они также будут расти. Впоследствии полученные молекулы иммуноглобулина разными методами очищаются от посторонних примесей и используются для диагностики в лабораториях или терапевтического применения.

Важно отметить, что полученный с помощью гибридомы клеточный клон является мышиным иммуноглобулином, который при попадании в организм человека вызовет реакцию отторжения. Выход нашли благодаря рекомбинантным технологиям. Взяв фрагмент мышиного моноклона, соединили его с фрагментом человеческого иммуноглобулина.

Следующий шаг был сделан благодаря генной инженерии и связан с созданием, так называемых гуманизированных антител, на 90% гомологичных человеческому иммуноглобулину. От первоначального гибридомного мышиного моноклона осталась лишь маленькая часть от слияния клеток, которые отвечают за специфическое связывание.

Применение

Моноклоны успешно вытесняют иммунные сыворотки. Гибридомы создали удивительные возможности в аналитике: их применяют как «микроскоп» с необычайно высоким разрешением. С их помощью можно обнаружить уникальные антигены, характерные для раковых клеток конкретных тканей, получить к ним моноклоны определенной специфичности и использовать для диагностики и типирования новообразований. Применяют их еще при лечении псориаза, рассеянного склероза, артритов, болезни Крона, раке молочной железы и многих других.

Фактор некроза опухоли при ревматоидном артрите

Фактор некроза опухоли — это внеклеточный белок, синтезируемый моноцитами и макрофагами провоспалительный цитокин. Главный биологический эффект этого цитокина проявляется в цитотоксическом действии на опухолевую клетку. Фактор некроза опухоли существует в двух формах альфа и бета. Фактор некроза опухоли альфа определяется в сыворотке крови только больных людей.

Его уровень повышается вследствие рака, инфицирования, поступления в организм бактериальных эндотоксинов. Фактор некроза альфа может убивать опухолевые и пораженные вирусом клетки вследствие апоптоза, генерации активных форм кислорода и окиси азота.. Он участвует в развитии иммунного ответа, обуславливая пролиферацию В- и Т-лимфоцитов.

Однако это вещество не только обеспечивает противоопухолевую защиту. Повышенная выработка фактора некроза опухоли вызывает в организме развитие тяжелых патологических реакций (воспаление, кахексия, шоковый синдром и т.д.). Разрабатываются методы использования моноклональных антител к фактору некроза опухолей для лечения сепсиса, воспалительных заболеваний и опухолей. Введение моноклональных антител позволяет не только предотвратить летальный исход, но и ослабить выраженность интоксикации.

При ревматоидном артрите фактор некроза опухоли альфа накапливается в суставной жидкости. Поэтому препараты нового поколения для лечения ревматоидного артрита представляют моноклональные антитела к фактору некроза опухоли.

Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа имеют высокую специфичность. Благодаря этому происходит селективное воздействие на те звенья иммунитета, которые участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. При этом снижается риск генерализованной иммуносупрессии, характерной для применения глюкокортикоидов и цитотоксиков.

Подавление моноклональными антителами синтеза фактора некроза опухоли альфапозволяет снизить признаки воспаления при ревматоидном артрите. Представителем моноклональных антител к фактору некроза альфа является препарат инфликсимаб.

Фактор некроза опухоли — это внеклеточный белок, синтезируемый моноцитами и макрофагами провоспалительный цитокин. Главный биологический эффект этого цитокина проявляется в цитотоксическом действии на опухолевую клетку. Фактор некроза опухоли существует в двух формах альфа и бета. Фактор некроза опухоли альфа определяется в сыворотке крови только больных людей.

Его уровень повышается вследствие рака, инфицирования, поступления в организм бактериальных эндотоксинов. Фактор некроза альфа может убивать опухолевые и пораженные вирусом клетки вследствие апоптоза, генерации активных форм кислорода и окиси азота.. Он участвует в развитии иммунного ответа, обуславливая пролиферацию В- и Т-лимфоцитов.

Однако это вещество не только обеспечивает противоопухолевую защиту. Повышенная выработка фактора некроза опухоли вызывает в организме развитие тяжелых патологических реакций (воспаление, кахексия, шоковый синдром и т.д.). Разрабатываются методы использования моноклональных антител к фактору некроза опухолей для лечения сепсиса, воспалительных заболеваний и опухолей. Введение моноклональных антител позволяет не только предотвратить летальный исход, но и ослабить выраженность интоксикации.

При ревматоидном артрите фактор некроза опухоли альфа накапливается в суставной жидкости. Поэтому препараты нового поколения для лечения ревматоидного артрита представляют моноклональные антитела к фактору некроза опухоли.Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа имеют высокую специфичность. Благодаря этому происходит селективное воздействие на те звенья иммунитета, которые участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. При этом снижается риск генерализованной иммуносупрессии, характерной для применения глюкокортикоидов и цитотоксиков.

Способ применения моноклональных антител при ревматоидном артрите

Терапевтический курс моноклональными антителами при ревматоидном артрите довольно длительный. Препарат вводится внутривенно, капельно. Дозы моноклональных антител ревматолог определяет после получения результатов анализов антигенного состава синовиальной жидкости воспаленных суставов. Они подбираются индивидуально для каждого пациента.

Биологические препараты для лечения ревматоидного артрита

Они воздействуют целенаправленно на активных участников аутоиммунного воспаления – на клетки и на воспринимающие рецепторы. Это новейшие в медицине разработки.

Другое название препарата – Адалимумаб, производится лекарство в Германии. Входит в группу рекомбинантных иммунодепрессантов, угнетает иммунные воспалительные реакции. Это лекарство представляет собой моноклональные антитела, которые созданы синтетически путем копирования с IgG1 пептидной цепочки человека. Препарат эффективен при ревматоидном, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите.

Актемра

Один из первых современных препаратов для терапии РА, созданный по генно-инженерной технологии. Является ингибитором рецепторов интерлейкина-6 – биологического соединения, которое принимает прямое участие в аутоиммунном воспалении.

Торговое название лекарства – Анакинра. Показан для терапии РА средней стадии и при тяжелом течении, если базисное лечение не принесло результата.

Вводится средство подкожно. Это рекомбинантная форма антагонистов рецептора человеческого интерлейкина-1 (IL-1), селективный блокатор.

В настоящее время созданы новые средства для лечения ревматоидного артрита – биологические препараты. Они подавляют синтез провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли и интерлейкина 1, которые играют важную роль в патогенезе развития ревматоидного артрита.

Для лечения ревматоидного артрита применяют 3 группы препаратов: 1) моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа; 2) рекомбинантный растворимый фактор некроза опухоли альфа, соединенный с Fc фрагментом IgG; 3) рекомбинантный антагонист рецептора интерлейкина-1.

Классификация лекарств

Моноклональные антитела делятся по принципу принадлежности к Т- или B-клеткам иммунитета:

  • Последователи Т-лимфоцитов: «Натализумаб», «Даклизумаб», «Алемтузумаб», «Устекинумаб».
  • Клоны В-лимфоцитов: «Ритуксимаб», «Окрелизумаб», «Офатумумаб», «Акцепт».

Самая распространенная классификация моноклональных антител базируется на способах их получения:

  • Мышиные. В результате приготовления препарата используется 100% белка клеток этих животных.
  • Химерические. Протеиновый, компонент, полученный от мышей, составляет 25% в общей концентрации.
  • Гуманизированные. Этот показатель составляет от 5 до 10%, остальные белки принадлежат человеку.
  • Человеческие. От людей происходит 100%.

Мышиные, химические и гуманизированные моноклональные антитела составляют один препарат — «Инфликсимаб». Среди человеческих МАТ есть несколько лекарственных средств, применяемых для лечения ревматоидного артрита — «Адалимумаб», «Голимумаб». Моноклональные антитела — «золотой стандарт» в борьбе с артритом и другими ревматологическими и аутоиммунными заболеваниями.

Перед применением препарата необходима тщательная диагностика и консультация доктора.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Вам когда-нибудь снились кошмары о том, как организм разъедает себя изнутри? А что если это становится реальностью? Именно процессы аутофагии лежат в основе развития ревматических заболеваний. В борьбе с аутоиммунным воспалением медицина слишком часто проигрывала… пока не появились они. Моноклональные антитела.

Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта работа опубликована в номинации «Биомедицина сегодня и завтра» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Системные ревматические заболевания — это патологии, которые возникают из-за агрессивного воздействия иммунитета на собственные ткани. В основе их развития лежит ошибка иммунной системы , которая неправильно распознает нормальные составляющие человеческого тела — аутоантигены. Иммунные клетки принимают их за чужеродные агенты, в которых видят угрозу для организма. Активируется защитная функция, и начинается «бомбардировка» здоровых клеток факторами иммунной системы — аутоантителами (рис. 1).

Рисунок 1. Схема строения антител. Антитела представляют собой белки-иммуноглобулины, имеющие две H-цепи (тяжелые) и две L-цепи (легкие). В каждой молекуле белка есть специфические Fab-фрагменты. Эти области отвечают за связывание с антигеном — «мишенью», на которую воздействует антитело. Структура Fab-фрагмента очень вариабельна, что позволяет ей подстраиваться под активные центры антигена — эпитопы.

Между антителом и антигеном формируются химические связи (ионные, водородные, гидрофобные). Другой конец молекулы — Fc-фрагмент — отвечает за связывание образовавшихся иммунных комплексов с Fc-рецептором, расположенным на мембранах иммунных клеток (нейтрофилов, макрофагов, тучных клеток). Активация компонентов иммунитета запускает «реакцию уничтожения» по отношению к чужеродному антигену. Таким путем осуществляется антителозависимая цитотоксичность.

«Антитела, строение и функции иммуноглобулинов»

Теорию аутоиммунитета сформулировал еще столетие назад немецкий исследователь Пауль Эрлих. За последующие годы описано множество аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, миопатии, васкулиты и прочие патологии .

Болезни, ассоциированные с аутоиммунным компонентом, — серьезная проблема современного общества . Их распространенность в мировой популяции составляет примерно 5%. Заболевания быстро переходят в хроническую форму, из-за чего снижается качество жизни пациентов. Аутоиммунные патологии часто приводят к инвалидизации больных , .

Несмотря на многолетний поиск новых путей фармакотерапии, современная медицина не может предложить способов лечения, непосредственно влияющих на причину возникновения аутоиммунитета. Врачи способны лишь замедлить прогрессирование патологии и снизить выраженность клиники — провести патогенетическое и симптоматическое лечение. Для этого разработана базисная терапия, которая применяется уже многие годы. Однако не всегда проверенные препараты работают так, как надо.

Почему необходимо искать новые способы лечения?

Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

Для лечения аутоиммунных заболеваний используют широкий арсенал противоревматических лекарств. Классическая терапия включает нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики. В зависимости от особенностей развития заболевания подбирают препараты из той или иной группы .

Лекарства, применяемые при ревматических болезнях

  1. Большие иммунодепрессанты:
    • глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон);
    • антибиотики (циклоспорин, такролимус);
    • антиметаболиты (метотрексат, азатиоприн, меркаптопурин);
    • цитостатики (циклофосфан).
  2. Малые иммунодепрессанты:
    • плаквенил, хингамин;
    • купренил;
    • препараты золота (ауронофин);
    • гепарин;
    • нестероидные противовоспалительные средства.

Разберемся, почему нужны новые лекарства. В качестве примера можно рассмотреть классическую терапию одного из самых распространенных аутоиммунных заболеваний — ревматоидного артрита . Современные стратегии борьбы с этой патологией должны соответствовать концепции Treat to target — «лечение до достижения поставленной цели». Она направлена на ремиссию (исчезновение симптомов) заболевания или резкое снижение активности артрита , .

«Золотым стандартом» в терапии заболевания является метотрексат (рис. 2). Препарат входит в группу базисных противовоспалительных средств.

Рисунок 2. Структурные формулы метотрексата и фолиевой кислоты. Препарат (а) по строению похож на фолиевую кислоту (б). Он состоит из птеридиновых групп и парааминобензойной кислоты. Действующий компонент метотрексата отличается от структуры фолата отсутствием гидроксильной группы (–OH) и наличием дополнительного метильного радикала (–CH3).

«Википедия»

По механизму действия метотрексат относится к антиметаболитам. Препараты этой группы тормозят физиологические реакции в организме, связываясь с ферментами и выключая их активность. Вещество, которое в норме участвует в реакции, уже не может попасть в биохимический круговорот из-за повышенной конкуренции с компонентами лекарства.

Основной мишенью для действия метотрексата является фермент, расщепляющий фолиевую кислоту, — дигидрофолатредуктаза (ДГФ). Этот белок воздействует на поступающий в организм фолат, переводя его в активную форму. При этом образуется тетрагидрофолиевая кислота. Она участвуют в синтезе строительного материала для ДНК — пуриновых оснований и тимидилата.

Метотрексат вклинивается в цепочку реакций благодаря структурному сходству с молекулой фолиевой кислоты (рис. 2). Конкуренция за фермент приводит к тому, что содержание активного фолата в ткани значительно снижается. Нет строительного материала — нет и новых молекул ДНК, без которых клетки не могут размножаться.

Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

Еще один важный момент в работе метотрексата связан с активностью его полиглутамированных метаболитов. Эти молекулы формируются после активации препарата непосредственно в клетках человеческого организма. Они ингибируют другие ферменты, которые взаимодействуют с фолиевой кислотой. В эту группу входят тимидилсинтетаза и АИКАР-трансамилаза.

Метотрексат удобно использовать — он легко дозируется и может назначаться длительными курсами. Кроме того, важное преимущество этого препарата — низкая цена, в сравнении с современными лекарствами импортных фармкомпаний . Несмотря на все достоинства, лечение метотрексатом не всегда приводит к снижению активности заболевания.

Несостоятельность классической терапии заставляет ученых искать новые способы лечения ревматоидного артрита. Стоит отметить, что, несмотря на новые разработки, борьбу с заболеванием все же начинают с назначения метотрексата и его аналогов. Дополнительные препараты используют только при высокой активности аутоиммунного процесса.

Неэффективность препаратов базисной терапии встречается не только при ревматоидном артрите, но и при других заболеваниях аутоиммунного происхождения (системной красной волчанке, склеродермии, болезни Бехтерева). Это мотивирует специалистов-ревматологов разрабатывать другие лекарства и подбирать новые схемы терапии.

Генно-инженерные препараты: дополнение к базисной терапии

По-новому взглянуть на лечение аутоиммунных заболеваний позволила разработка терапевтических моноклональных антител . Принципиально новый класс препаратов получен благодаря достижениям генной инженерии. Для понимания механизма действия этих лекарств стоит вспомнить о том, как работают иммунные клетки в норме и при патологии , .

Иммунная система — это сложный механизм, состоящий из множества «винтиков» — иммунных клеток. Каждая из них имеет свои функции и занимает определенное место в общей структуре защитной системы. В ответ на поступление «вражеского» агента (антигена) включаются компоненты врожденного иммунитета — неспецифические факторы защиты. Это нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, которые первыми стоят на пути у вредного воздействия.

О статье

Для цитирования: Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритуксимаб) // РМЖ. 2006. №25. С. 1778

Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека, которое в отсутствие эффективной терапии приводит к быстрой инвалидизации и сокращению продолжительности жизни пациентов [1,2]. Однако в последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается [3,4].

Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «генно–инженерных биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА [3].

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т–клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли (ФНО)–a, а также интерлейкина (ИЛ)–1 и ИЛ–6 [5–7].Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО–a, к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью человеческие антитела к ФНО–a и др.

[8,9], и рекомбинантный рецепторный антагонист ИЛ–1. Применение этих препаратов, в первую очередь ингибиторов ФНО–a, позволило добиться поразительных успехов в лечении РА, которые были недостижимы при применении «стандартных» химических БПВП и глюкокортикоидов. Тем не менее остается немало пациентов, которые резистентны к ингибиторам ФНО–a, имеют серьезные противопоказания к их применению, а у ряда больных могут развиться тяжелые побочные эффекты.

Напомним, что одна из первых концепций иммунопатогенеза РА основывалась на представлении об этом заболевании, не как о «Т–клеточной цитокинзависимой» патологии, а как о В–клеточной иммунокомплексной болезни, в развитии которой основное значение придавали синтезу ревматоидных факторов (РФ) [10,11]. Действительно, РФ, представляющий собой аутоантитела, специфически реагирующие с константным участком IgG1, обнаруживается в сыворотках более чем 80% страдающих РА, а «серопозитивность» по РФ ассоциируется с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом.

РФ (РФ–содержащие иммунные комплексы) обладают выраженным патогенным потенциалом. С другой стороны, данные экспериментальных исследований свидетельствуют о фундаментальной роли В–лимфоцитов в иммунопатогенезе РА. Например, при изучении экспериментального артрита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (NOD–SCID), развивающимся при переносе синовиальной ткани от пациентов с активным РА, было показано, что В–лимфоциты участвуют в активации CD4 Т–клеток по Th1 типу в воспаленной синовиальной ткани, выполняя функцию специфических антиген–презентирующих клеток.

В–клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активированные В–клетки экспрессируют ко–стимуляторные молекулы (B7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т–клеток. Обсуждается и эффекторная роль В–клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО–a, ИЛ–1 и лимфотоксин), а также ИЛ–6 и ИЛ–10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В–лимфоциты.

Все это вместе взятое послужило теоретической базой для изучения эффективности препарата ритуксимаб (МабТера®, «Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд.» (Швейцария)), который представляет собой генноинженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В–лимфоцитов – CD20 (человеческий IgG каппа и фрагмент мышиных анти–CD20 антител IDEC–C2B8) при РА и других аутоиммунных ревматических заболеваниях [12,13] (рис. 1).

Напомним, что в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки В–лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов. CD20 – клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток (рис. 2).

Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

Уникальная роль CD20, как мишени для фармакологических воздействий, связана с несколькими обстоятельствами. CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов и поэтому не присутствует в свободной (циркулирующей) форме, которая потенциально может препятствовать взаимодействию анти–CD20 антитела с мембранной CD20 молекулой.

CD20 не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре–В и плазматических клетках. Поэтому удаление CD20 В–лимфоцитов, не нарушает В–клеточный иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В–лимфоцитов, которое реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих комплемент–зависимую клеточную цитотоксичность, антитело–зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза [14].

В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА, как у больных, резистентных к терапии «стандартными» БПВП, так и ингибиторами ФНО–a [15–24], характеристика которых частично представлена в наших предыдущих публикациях [15].

Особый интерес представляют результаты 3 международных многоцентровых РКИ (табл. 1), результаты которых послужили основанием для регистрации ритуксимаба для лечения РА в США (FDA), странах Западной Европы (EMEA) и России, в первую очередь у пациентов, не «отвечающих» на лечение ингибиторами ФНО–a.

метилпреднизолон в/в 100 мг в сутки 1, 3, 15 и 17, в сочетании с преднизолоном п/о 60 мг/сут. со 2 по 4–7 дни и 30 мг/сут. с 8 по 14 дни). У пациентов, получавших комбинированную терапию, эффективность терапии (число пациентов с ответом по ACR50) была достоверно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p{amp}lt;0,005).

По критерию ACR20 у пациентов всех трех групп, получавших ритуксимаб, эффективность была выше, чем на фоне монотерапии МТ (p=0,025–0,001). Наиболее высокая частота ответа по ACR70 имела место у пациентов, получавших ритуксимаб и МТ (p=0,048 по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ). Сходные данные получены при оценке эффективности ритуксимаба с использованием индекса DAS28.

Только у 5% пациентов, леченных МТ, по сравнению с 20% пациентов, получавших ритуксимаб, имел место «хороший ответ» (снижение DAS{amp}gt;1,2 и низкая активность заболевания – DAS28{amp}lt;2,4). Число пациентов, «не отвечающих» на терапию (снижение DAS{amp}lt;0,6 или DAS28{amp}gt;3,7) составило соответственно 50% в группе, получавшей МТ и 18% – ритуксимаб.

Лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами

К 48 неделе в группах пациентов, получавших ритуксимаб, эффект по ACR50 был существенно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p=0,002). В процессе лабораторного исследования в динамике было установлено, что лечение ритуксимабом приводит к быстрому и стойкому снижению титров РФ, а также CD19 клеток (отражает «истощение» В–клеток).

В РКИ DANCER (Dose–ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA) [23] вошли пациенты с серопозитивным по РФ умеренно тяжелым и тяжелым РА, которые были резистентны, по крайней мере, к одному БПВП (включая ингибиторы ФНО – 27–32%) и с недостаточной эффективностью МТ. Больные были разделены на 3 группы, одна из которых получала монотерапию МТ (n=122), а две других – комбинированную терапию МТ и ритуксимаб в различных дозах (123 и 122 пациента).

Кроме того, специально исследовалась эффективность глюкокортикоидной терапии в виде внутривенного или комбинированного введения. Было установлено, что комбинированная терапия МТ и ритуксимабом достоверно эффективней монотерапии МТ. «Ответ» по критерию ACR20 имел место у 28% в группе плацебо и у 54–55% получавших ритуксимаб, по критерию ACR 50 – соответственно, у 13, 33 и 34% пациентов, а по критерию ACR70 – у 5, 13 и 20% (p=0,029 и p{amp}lt;0,001) (рис. 3).

При этом достоверных различий в эффективности терапии у пациентов, получавших 500 мг и 1000 мг ритуксимаба, не отмечено. Установлена высокая эффективность повторных курсов ритуксимаба, не уступающих первому курсу (рис. 4). Установлено также, что прием глюкокортикоидов перед введением ритуксимаба не влияет на эффективность, но снижает частоту посттрансфузионных реакций.

В РКИ REFLEX (Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy) были включены пациенты с неэффективностью (или непереносимостью) по крайней мере, одного ингибитора ФНО–a [24]. В группе получавших ритуксимаб у значительно большего числа пациентов был получен клинически «ответ» по критериям АCР и EULAR (рис.



Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.