Генно-инженерная терапия ревматоидного артрита – биологические препараты для лечения

Краткий обзор

Генно-инженерные биологические препараты (ГИПБ) разработаны на основе антител мышиной, человеческой, химерической или гуманизированной этиологии.

Это так называемые иммуноглобулины – искусственно синтезированные иммунные клетки. Попадая в организм человека, они подавляют и уничтожают клетки вирусов, патогенные бактерии и инфекции. Поэтому моноклональные препараты при ревматоидном артрите – действенный способ полностью устранить причину заболевания и вернуть пациенту радость жизни.

Препараты генной инженерии, используемые при ревматоидном артрите, производят в таком порядке:

  • Искусственно повышают иммунитет лабораторным животным.
  • Стимулируют у них производство иммунных агентов, подавляющих определенные генетические группы.
  • Выделяют клеточные клоны, стимулирующие процесс заживления тканей организма самостоятельно.

Коморбидность [13,35,36]

Характер сопутствующих (коморбидных) заболеваний имеет важнейшее значение для выбора тактики лечения с точки зрения, как эффективности, так и безопасности терапии.

  • Высокая активность болезни ассоциируется с увеличением риска кардиоваскулярной патологии, а эффективная терапия, в первую очередь МТ и ингибиторами ФНО-a, снижает риск кардиоваскулярной патологии [13,35,36]

Уровень достоверности доказательств – III, уровень убедительности рекомендация — C

  • Длительный прием ГК ассоциируется с увеличением риска кардиоваскулярных осложнений и летальности.
  • У пациентов с ЗСН III-IV ФК (NYHA) прием ингибиторов ФНО-? не рекомендуется из-за риска развития декоменсации кровообращения[13,35,36]
  • На фоне активной противовирусной терапии возможно назначение БПВП и ГИБП (определенное предпочтение может быть дано ЭТЦ и АБЦ) пациентам, являющимся носителями вируса гепатита В (анти-НВс, анти-HBs, отрицательные результаты HBs, нормальные печеночные пробы)
  •  У пациентов РА, являющихся носителями вируса гепатита С, не получающих противовирусную терапию, рекомендуется применять СУЛЬФ и ГХ, а не МТ и ЛЕФ; данные, касающиеся применения ГИБП, противоречивы
  • Больным РА, страдающим любыми злокачественными новообразованиями, лечение БПВП (за исключением ГХ и СУЛЬФ) и ГИБП рекомендовано приостановить на время проведения химиотерапию и радиотерапию и в последующем проводить при консультативной поддержке врача-онколога.

Уровень достоверности доказательств – IV, уровень убедительности рекомендация — D

  • У больных РА с немеланомным раком кожи и солидные опухоли в анамнезе рекомен прием БПВП, а ГИБП следует применять с осторожностью.
  • У больных РА, имеющих анамнестические данные о наличии лимфопролиферативных заболеваний, возможен прием ГХ, СУЛЬФ, РТМ, лечение ингибиторами ФНО-а не рекомендуется, другие БПВП и ГИБП следует назначать с осторожностью.

Вакцинация

Поскольку БПВП и ГИБП обладают способностью подавлять поствакцинальный иммунитет, всем больным РА начала лечения этими препаратами рекомендуется:

  • Вакцинация (инактивированные вакцины) против инфекции вирусом гриппа и пневмококковой инфекции

Уровень достоверности доказательств – II, уровень убедительности рекомендация — B

  • Вакцинация против инфекции вирусом гепатита В рекомендуется в группах высокого риска (медицинские работники и др.)
  • Вакцинация против инфекции вирусом опоясывающего герпеса (herpes zoster) рекомендуется пациентам, старше 60 лет
  • Вакцинация живыми вакцинами (корь, краснуха, паротит, полиомиелит, ротавирусы, желтая лихорадка и др.) на фоне лечения ГИБП противопоказана

Уровень достоверности доказательств – I, уровень убедительности рекомендация — A

  •  Вакцинация возможно после отмены ГИБП: АБЦ (через 3 месяц), АДА (через 3 месяца), ЭТЦ (через 1 месяц), ИНФ (через 6 месяц), РТМ (через 12 месяцев), ТЦЗ (через 3 месяца)

Уровень достоверности доказательств – II, уровень убедительности рекомендация – B

Постановка диагноза

Диагноз РА следует стремится поставить как можно раньше, желательно в течени первых 1-3 месяца от появления первых симптомов болезни [5,6]. Для постановки диагноза рекомендуется учитывать Классификационных критериев РА ACR/EULAR, 2010) [7] (См. Приложение Г1).

При поставке диагноза РА необходимо учитывать три основных фактора:

  1. Выявить у больного хотя бы один припухший сустав при клиническом обследовании.
  2. Исключить другие заболевания, которые могут проявляться воспалением суставов.
  3. Выявить не менее 6 признаков из 10 возможных по 4 позициям (6 из 10 баллов), характеризующих поражение суставов и лабораторные нарушения, характерные для РА.
  • Основное значением имеет определение числа воспаленных суставов, которое учитывает, как припухлость, так и болезненность сустава, выявляемых при объективном исследовании.
  • Оценка статуса больного основывается на выделении 4 категорий суставов:

 — Не учитываются изменения дистальных межфаланговых суставов, первый

 запястно-пястных суставов и первых плюснефаланговых суставов

 — Плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные

 — Пястнофаланговые, проксимальные межфаланговые, 2-5 плюснефаланговые, межфаланговые суставы больших пальцев кистей, лучезапястное суставы

 — Суставы, которые могут быть поражены при РА, но не включены ни в одну из

Генно-модифицированное лечение артрита

 перечисленных выше групп (например, височно-нижнечелюстной, акромиально-

 ключичный, грудинно-ключичный и др.)

  • Условно выделяют четыре категории пациентов, имеющих высокую вероятность развития РА, но которые не соответствуют критериям диагноза РА (ACR/EULAR, 2010) на момент первичного обследования:
  • Больные, у которых при рентгенологическом исследовании выявляются «типичные» для РА эрозии в мелких суставах кистей и/или стоп.
  • Больные с развернутым РА, которые ранее соответствовали классификационным критериям этого заболевания (ACR, 1987) [8]
  • Больные с ранней стадией РА, которые на момент осмотра не полностью соответствуют классификационным критериям РА. В этом случае диагноза РА основывается на кумулятивной оценке клинико-лабораторных признаков РА, выявленных за весь период наблюдения.
  • Больные с НДА, характер поражения суставов у которых не соответствует критериям РА (или какой-либо другого заболевания) в течение длительного времени. У этих пациентов необходимо учитывать наличие факторов риска развития РА, основными из которых являются обнаружение РФ и/или АЦБ.
  • В качестве основного метода оценки активности воспаления при РА рекомендуется применять индекс DAS28 [3]. (см. Приложение Г2)

Уровень достоверности доказательств — IV, уровень убедительности рекомендаций – D.

Ревматоидный артрит – аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов.

Ревматоидный артрит является довольно распространенным заболеванием, в России им страдает около 1% населения. Заболеть ревматоидным артритом может и ребенок, и старик, но преимущественно недуг поражает женщин активного возраста (женщины заболевают ревматоидным артритом в 2-3 раза чаще, чем мужчины). Пик начала заболевания 40-55 лет, по данным Института ревматологии, средний возраст начала болезни – 47 лет.

Врачам до сих пор не ясно, что является причиной заболевания. Известно только, что некоторые люди генетически предрасположены к ревматоидному артриту, однако болезнь не передается от родителей к детям напрямую. У 20-30% пациентов болезнь начинается после перенесенной инфекции, чаще всего носоглоточной. В то же время многолетние поиски специфического микроорганизма, вызывающего ревматоидный артрит, не привели к успеху, поэтому нет оснований считать эту болезнь инфекционной.

Несмотря на то, что истинная причина ревматоидного артрита неизвестна, ученым-медикам удалось раскрыть многие глубокие механизмы развития болезни. Сущность этого тяжелого заболевания состоит в нарушении работы иммунной системы организма. В результате некоторые иммунные клетки начинают вырабатывать слишком много веществ, вызывающих воспалительную реакцию, и тем самым повреждают свои собственные ткани.

Это очень важный момент, который должны понимать пациенты – в основе ревматоидного артрита лежит не «пониженный иммунитет», а избыточная иммунная реакция! Поэтому основные лечебные мероприятия состоят не в «поднятии иммунитета», как многие думают, а в нормализации работы иммунной системы путем избирательного подавления ненормально активных клеток.

Ревматоидный артрит приводит к хроническому воспалению суставов, поражаются околосуставные и некоторые другие ткани, органы и системы организма, поэтому ревматоидный артрит относят к системным (поражающим весь организм, а не какой-либо конкретный орган) заболеваниям. Эта болезнь, как правило, имеет прогрессирующее течение, изредка прерывающееся ремиссиями (периодами временного улучшения).

После стрессов, простуд или переохлаждений состояние больного может существенно ухудшаться. Со временем к поражению суставов присоединяются различные осложнения. Может развиваться ревматоидное поражение сердца, легких, сосудов и других органов. При отсутствии активного современного лечения почти половина больных в течение первых пяти лет после постановки диагноза получает инвалидность.

Основными симптомами в начале болезни, как правило, являются боль, отечность, утренняя скованность в симметричных суставах кистей, лучезапястных суставов, повышение температуры кожи над ними. Со временем в процесс могут вовлекаться стопы, голеностопные, коленные, локтевые суставы. У некоторых пациентов, наоборот, первыми могут поражаться суставы ног (коленные, голеностопные), и только затем – рук.

Приложение Г7. Рекомендации по контролю общего анализа крови, АСТ, АЛТ и креатинина на фоне терапии стандартными БПВП [21]

Препарат

 В зависимости от длительности применения:

{amp}lt; 3 месяцев

3-6 месяцев

{amp}gt;6 месяцев

Метотрексат

2-4 недели

8-12 недель

12 недель

Лефлуномид

2-4 недели

8-12 недель

12 недель

Сульфасалазин

2-4 недели

8-12 недель

12 недель

Гидроксихлорохин

Нет, после

исходного

обследования

нет

нет

Тип обследования

Генно-инженерный биологический препарат

Ингибиторы Абатацепт Ритуксимаб Тоцилизумаб Тофацитиниб

ФНО-?

Застойная сердечная недостаточность

Дивертикулит

/-

Уровень иммуноглобулинов

Печеночные пробы

Туберкулез

Вирусный гепатит

Интерстициальная болезнь легких

?

Нейродегенера-тивные заболевания

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите, помогают устранить саму первопричину болезни. Кроме того, генная биотерапия способна избавить и от иных заболеваний аутоиммунной, онкологической, пульмонологической, дерматологической этиологии, нормализовать процесс адаптации трансплантированного органа.

Лечение ревматоидного артрита на основе генно-инженерных биодобавок способствует подавлению активности аутоиммунных клеток, которые отторгают и разрушают хрящевые ткани суставов. Такой терапевтический эффект тормозит прогрессирование разрушительного процесса и болезнь уходит.

Моноклональные тела при ревматоидном артрите показали большую эффективность как базисные медикаментозные средства, воздействующие на первопричину развития недуга – аутоиммунный сбой.

По отзывам врачей, лекарства на основе стволовых клеток помогают значительно улучшить состояние хрящевой и костной ткани самых разных суставов: коленного, голеностопного, кисти и т. д. при артрите аутоиммунного типа.

Список сокращений

АБЦ — абатацепт

АДА – адалимумаб

АЛА – анти-лекарственные антитела

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АЦБ – антитела к циклическим цитруллинированным белкам

АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП – базисные противовоспалительные понрараты

ВАШ – визуально-аналоговая шкала

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ГК – глюкокортикоиды

ГЛМ — голимумаб

ГТТ – гаммаглутамилтранспептидаза

ГХ – гидросихлорохин

ЗСН — Застойная сердечная недостаточность

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИЗЛ – интерстициальное заболевание легких

ИЛ – интерлейкин

ИНФ – инфликсимаб

и-ФНО-? – ингибиторы ФНОа

ЛЕФ – лефлуномид

ЛФК – лечебная физкультура

МРТ – магнитно-резонансная томография

МТ — метотрексат

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

Альтернативный процесс 314

НР – нежелательная реакция

ОБП – оценка боли пациентом

ООЗП – общая оценка заболевания пациентом

ПМС – проксимальный межфаланговый сустав

ПЯФ – пястнофаланговый сустав

ПЛФ – плюснефаланговый сустав

РКИ – рандомизированные клинические исследования

Генно-инженерная терапия ревматоидного артрита – биологические препараты для лечения

РТМ — ритуксимаб

РФ – ревматоидный фактор

СИР – стандартные инфузионные реакции

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ – С-реактивный белок

СУЛЬФ — сульфасалазин

тсБПВП – таргетные синтетические БПВП

ТЦЗ — тоцилизумаб

ФНО – фактор некроза опухоли

ЦЗП – цертолизумаба пегол

ЧБС – число болезненных суставов

ЧПС – число припухших суставов

ЭТ — эрготерапия

ЭТЦ – этанерцепт

ACR — American College of Rheumatology

CDAI — Clinical Disease Activity Index

DAS — Disease Activity Index

EULAR — European League Against Rheumatism,

HAQ — Health Assessment Questionnaire

NICE — National Institute for Health and Care Excellence

SDAI — Simplified Disease Activity Index

Разновидности

При генно-инженерной терапии РА могут применяться следующие виды лекарств:

  1. Производимые на основе антител мышей. Эти медикаменты (Инфликсимаб) считаются средствами 1 поколения, уже значительно устарели и применяются довольно редко.
  2. Лечебные средства гуманизированного типа, представляющие собой гибрид антител мышей и человеческих клеток с высоким уровнем взаимодействия.
  3. Биопрепараты на основе иммунных клеток человека – самые действенные и популярные в генной медицине. Их наименований очень много – Алемтузумаб, Рамуцирумаб, Элотузумаб, Трастузумаб, Блинатумомаб.
  4. Биологические лекарства от ревматоидного артрита, на четверть состоящие из мышиных антител (Ремикейд).

Термины и определения

  • Недифференцированный артрит (НДА) — воспалительное поражение одного или нескольких суставов, которое не может быть отнесено к какой-либо определенной нозологической форме, поскольку не соответствует классификационным критериям РА или какого-либо другого заболевания.

    Ранний ревматоидный артрит (РА) – длительность менее 6 месяцев (с момента появления симптомов болезни, а не постановки диагноза РА).

    Развернутый РА – длительность более 6 месяцев, соответствующий классификационным критериям РА (ACR/EULAR, 2010).

    Клиническая ремиссия РА – отсутствие признаков активного воспаления, критерии ремиссии: – ЧБС, ЧПС, СРБ (мг/%) и ООСЗ меньше или равно 1 или SDAI менее или равно 3,3 (критерии ACR/EULAR, 2011).

    Стойкая ремиссия РА — клиническая ремиссия длительностью 6 месяцев и более.

    Противоревматические препараты – противовоспалительные препараты с различной структурой, фармакологическими характеристиками и механизмами действия, использующиеся для лечения РА и других ревматических заболеваний.

    Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — группа синтетических лекарственных средств, обладающих симптоматическим обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, связанными в первую очередь с ингибицией активности циклооксигены — фермента, регулирующего синтез простагландинов.

    Глюкокортикоиды (ГК) — синтетические стероидные гормоны, обладающие естественной противовоспалительной активностью.

    Низкие дозы ГК — менее 10 мг/день преднизолона (или эквивалентная доза другого ГК)

    Высокие дозы ГК — более 10 мг/день преднизолона (или эквивалентная доза другого ГК).

    Стандартные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) – группа синтетических противовоспалительные лекарственные средств химического происхождения, подавляющих воспаление и прогрессирование деструкции суставов.

    Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) – группа лекарственных средств биологического происхождения, в том моноклональные антитела (химерные, гуманизированные, полностью человеческие) и рекомбинантные белки (обычно включают Fc фрагмента IgG человека), полученные с помощью методов генной инженерии, специфически подавляющие иммуновоспалительный процесс и замедляющие прогрессирование деструкции суставов.

    Ревматоидные факторы (РФ) – аутоантитела IgM, реже IgA и IgG изотипов, реагирующие с Fc-фрагментом IgG.

    Антитела к цитруллинированным белкам (АЦБ) — аутоантитела, которые распознают антигенные детерминанты аминокислоты цитруллина, образующейся в процессе посттрансляционной модификации белков, наиболее часто определяются антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ).

    Нежелательная лекарственная реакция (НР) — любое неблагоприятное явление, которое развивается в момент клинического использования лекарственного препарата и не относится к его заведомо ожидаемым терапевтическим эффектам

Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов [1].

Приложение Г5. Нежелательные реакции, связанные с приемом метотрексата.

Нежелательные реакции

Частота, %

Отмены из-за НР

5-20

Инфекции

{amp}lt; 10

Тошнота (отмена МТ)

{amp}lt;3

Диарея

{amp}lt;20

{amp}lt;3

«Постдозовые» реакции (боли в суставах и мышцах, общее недомогание, мигрень),

10

Нарушение функции печени:

  • АСТ (или АЛТ){amp}gt;3х
  • АСТ (или АЛТ){amp}gt;10х
  • Отмена МТ

{amp}lt;20

1

5

Поражение кожи

{amp}lt;30

Потеря веса

{amp}lt;5

Поражение легких

3

1

Анемия (Отмена МТ)

1

Лейкопения (Отмена МТ)

0

Тромбоцитопения (Отмена МТ)

{amp}lt;1

Злокачественные опухоли

3

Лимфома

{amp}lt;1

Нежелательные реакции

Время развития

Рекомендации

Инфекция

  • оппортунистические инфекции

В любое время

При легкой инфекции продолжить лечение; при тяжелой инфекции прекратить лечение

Желудочно-кишечные:

  • тошнота/рвота
  • язвы слизистых
  • анорексия
  • диспепсия

В любое время

Переход на подкожную форму МТ; снизить дозе

Гематологические

  • лейкопения
  • нейтропения
  • тромбоцитопения
  • анемия

В любое время; увеличение риска у пожилых, при почечной недостаточности и при назначении других препаратов с антифолатными свойствами.

Противопоказано применение ко-тримаксозола

Кожная сыпь

В начале лечения; идиосинкразия

Снижение дозы; при выраженной кожной сыпи прекратить лечение

Поражение печени

Риск увеличен у лиц с избыточным весом, пожилого возраста, у злоупотребляющих алкоголем, носителей вируса гепатита В и С, при применение других гепатотоксичных препаратов

Прерывание лечение рекомендуется:

  • у пациентов, принимающих алкоголь,

при инфекции вирусом гепатита В и С

Лаборант

Неселективные и селективные. НПВП оказывают хороший анальгетический эффект, но не влияют на прогрессирование деструкции суставов и общий прогноз заболевания. Пациенты, получающие НПВП, требуют динамического наблюдения с оценкой ОАК, печеночных проб, уровня креатинина, а также проведения ЭФГДС при наличии дополнительных факторов риска гастроэнтерологических побочных эффектов.

Наряду с НПВП для купирования болей в суставах рекомендуется использовать парацетамол, слабые опиоиды, трициклические антидепрессанты, нейромодуляторы.

Рекомендовано использование ГК в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами.

В некоторых ситуациях (например, при наличии тяжелых системных проявлений РА) допустимо проведение пульс- терапии ГК для быстрого, но кратковременного подавления активности воспаления суета вое. Также ГК могут использоваться локально (внутрисуставное введение).

До начала терапии необходимо оценить наличие коморбидных состояний и риск развития побочных эффектов.

В программе динамического наблюдения за этими пациентами рекомендован мониторинг АД, липидного профиля, уровня глюкозы, проведение денситометрии.

Препараты с противовоспалительной и иммуносупрессорной активностью. Терапия БПВП должна проводиться всем пациентам, причем лечение стоит начинать как можно раньше. БПВП могут назначаться как монотерапия, так и в составе комбинированной терапии с другими БПВП или генно-инженерным биологическим препаратом. Ведение пациентов также требует динамического наблюдения с оценкой общего состояния и клинических показателей.

Препараты на основе моноклональных антител, которые связываются с цитокинами,участвующими в патогенезе РА, их рецепторами и пр. Использование ГИБП требует обязательного исключения туберкулеза перед началом лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Также необходимо проведение терапии сопутствующей соматической патологии — анемии, остеопороза и т.д.

В ряде ситуаций может потребоваться хирургическое лечение — протезирование суставов, синовэктомия, артродез.

Своевременно начатая и корректно подобранная терапия позволяет пациентам с РА достичь хороших результатов по сохранению трудоспособности, а у части пациентов-довести ожидаемую продолжительность жизни до популяционного уровня.

Препарат (время наступления эффекта, нед.)

Доза препарата

Наиболее частые побочные эффекты

Инфликсимаб (ингибитор ФНОа) (2-4 нед)

3 мг/кг в/вен, затем повторно в той же дозе через 2 и 6 нед., затем каждые 8 нед. Максимальная доза 10 мг/кг каждые 4 нед.

постинфузионные реакции, присоединение инфекций (в т.ч. туберкулеза, оппортунистических инфекций)

Адалимумаб (ингибитор ФНОа) (2-4 нед)

40 мг п/к 1 раз в 2 нед

постинфузионные реакции, присоединение инфекций (в т.ч. туберкулеза, оппортунистических инфекций)

Этанерцепт (ингибитор ФНОа) (2-4 нед)

25 мг п/к 2 р/недили 50 мг 1 р/нед

постинфузионные реакции, присоединение инфекций (в т.ч.туберкулеза, оппортунистических инфекций)

Ритуксимаб (анти-В- клеточный препарат) (2-4 нед., максимально -16 нед.)

500 или 1000 мг в/e, затем повторно через 2 нед., затем повторно через 24 нед.

постинфузионные реакции, присоединение инфекций

Тоцилизумаб (блокатор рецепторов ИЛ-6) (2 нед.)

8 мг/кг в/в, затем повторно через 4 нед.

постинфузионные реакции, присоединение инфекций, ней- тропения, повышение активности печеночных ферментов

Абатацепт (блокатор костимуляции Т-лим- фоцито8) (2 нед.)

в зависимости от массы тела (при массе тела {amp}lt;60 кг — 500 мг, при массе тела 60-100 кг-750мг, при массе тела {amp}gt;100 кг -1000 мг) в/в через 2 и 4 нед. после первой инфузии, затем каждые 4 нед.

постинфузионные реакции, присоединение инфекций

Уменьшение DAS28

Исходное значение DAS28

{amp}gt;1,2

{amp}gt;0,6; {amp}lt;1,2

{amp}lt;0,6

{amp}lt;3,2

хороший эффект

умеренный эффект

умеренный эффект

3,2-5,1

умеренный эффект

умеренный эффект

эффект отсутствует

{amp}gt;5,1

умеренный эффект

эффект отсутствует

эффект отсутствует

Препарат (время наступления эффекта, мес.)

Доза препарата

Наиболее частые побочные эффекты

Метотрексат(1-2)

10-25 мг/нед фолиевая кислота 1-5мг/сутдля восполнения дефицита фолатов на фоне приема метотрексата

поражение ЖКТ, стоматит, сыпь, алопеция, головная боль, поражение печени, возможна миелосупрессия, пневмонит

Лефлуномид (1-2)

100 мг/сут в течение 3 сут., затем 20 мг/сут

поражение ЖКТ и печени, алопеция, сыпь, зуд дестабилизация АД, возможна миелосупрессия

Сульфасалазин

(1-2)

0,5 г/сут внутрь с постепенным увеличением до 2-3 г/сут в 2 приема после еды

сыпь, миелосупрессия, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности печеночных ферментов, поражение ЖКТ

Гидроксихлорохин

(2-6)

400 мг/сут (6 мг/кг в сут.) внутрь 8 2 приема после еды

сыпь, зуд, диарея, ретинопатия

Азатиоприн (2-3)

50-100 мг/сут внутрь

миелосупрессия, поражение печени, поражение ЖКТ, лихорадка, риск развития инфекций, риск развития опухолей

Циклофосфамид

(2-5)

50-100 мг/сут внутрь

тошнота, аменорея, миелосупрессия, геморрагический цистит, риск развития опухолей, риск развития инфекций

Циклоспорин (1-2)

{amp}lt;5,0 мг/кг в сут.

нарушение функций почек, АГ

Биологическое лечение РА – процесс длительный. Лекарства генной инженерии предназначены для инфузионного введения. Лекарства вводят постепенно, строго регулируя дозировки и отслеживая реакцию организма.

До назначения лечебного курса доктора направляют пациента на лабораторное исследование внутрисуставной жидкости. Конкретный препарат, дозировку и длительность его применения выбирается исходя из результатов этого анализа.

Побочные эффекты

Учитывая силу воздействия средств генной биологии, при их применении следует точно убедиться в отсутствии противопоказаний. В основном, таковые находятся в прочной взаимосвязи с возможными побочными эффектами на фоне приема биопрепаратов.

В число самых частых побочек входят:

  • Инфекционные процессы, в том числе такие тяжелые, как заражение крови, туберкулез.
  • Недуги онкологической этиологии.
  • Заболевания гематологического характера: полицитемия, анемия.
  • Серьезные сердечные дисфункции.
  • Новые аутоиммунные нарушения.
  • Тяжелые аллергические проявления.

Как говорилось ранее, противопоказания к приему ГИПБ идентичны возможным побочным явлениям. Перед началом терапии пациенту предлагается пройти ряд исследований, чтобы исключить латентный туберкулез. Это такие, как рентгенография, диаскинтест, кожно-туберкулиновое исследование, анализ крови на квантиферон-тест.

Чаще всего ГИПБ рекомендуется принимать в сочетании с базисными средствами «Метотрексат», «Лефлуномид», «Сульфасалазин». Иногда средства генной инженерии назначаются в качестве монотерапевтических. Однако при их комбинации с иммунодепрессантами наблюдается более выраженный терапевтический эффект, что подтверждается данными рентгенографических исследований.

Подводя итоги

Клетки моноклональных антител воздействуют на аутоиммунные возбудители ревматоидного артрита, блокируя их активность, препятствуя дальнейшему распространению недуга.

Ремикейд 100 мг

ГИБП при терапии РА устраняют патогенные комплексы из состава крови, предупреждая тем самым развитие повторных рецидивов заболевания.

Цена на эти группы препаратов, которая на порядок превышает средние показатели обусловлена сложностью и многоэтапностью их производства (10-20 тыс. руб.).

По мнению медицинских работников, лечиться генно-инженерными биологическими препаратами гораздо эффективнее в сравнении с традиционной методикой противоартритной терапии: НПВП, глюкокортикостероидами, физиотерапевтическим лечением.

Поэтому препараты генной инженерии считаются лучшим средством при терапии РА и иных сложноизлечимых заболеваний.

1.2 Этиология и патогенез

РА относят к группе хронических неинфекционных воспалительных заболеваний, этиология которых неизвестна [1,2]. Большинство исследователей склоняется в пользу многофакторной этиологии болезни, развитие которой обусловлено взаимодействием генетических и средовых факторов. Вклад каждой из составляющих может быть незначительным, и только при их аккумуляции возможна реализация болезни.

Наиболее вероятно, что гетерогенность РА обусловлена вариабельнстью генов, играющих важную роль в предрасположенности к РА. Наиболее изучена и установлена для РА ассоциация с HLADRB1 геном, особенно с аллелями, кодирующими последовательность аминокислот в третьем гипервариабельном регионе DRB1 цепи, так называемый shared-epitope(SE).

Имеются данные о подверженности к развитию РА в зависимости от числа копий SE, что указывет в определенной степени на дозозависимый» эффект [1]. Для жителей европейского региона характерна ассоциация РА с DRB1*0401 аллелями. Обсуждается роль гормональных факторов, таких как продукция половых гормонов, поскольку эстрогены обладают иммуностимулирующим эффектом, в том числе в отношении В-клеточной активности, в то время как андрогены – иммуносупрессивным.

В качестве фактора, инициирующего аутоиммунные механизмы, предполагается роль избыточного цитруллинирования (замены нормальной аминокислоты аргинина на атипичную – цитруллин) белков, наблюдающегося в ответ на курение, гипоксию, инфекцию полости рта (пародонтит), под влиянием фермента пептидил аргинин дезаминазы.

Цитруллинированние белков может запускать активацию иммунокомпетентных клеток (дендритных клеток, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов), связанную с нарушением толерантности к этим модицицированным белкам, обусловленная генетическими факторами (носительство HLA-DR4), приводящая к дисбалансу между синтезом «провоспалительных» цитокинов – фактор некроза опухили (ФНО)-?

, интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-1, ИЛ-17 и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимого антагониста ИЛ1, растворимых рецепторов ФНО?, ИЛ4). Развитие иммунного ответа на цитруллинированные белки проявляется синтезом АЦБ, иногда залодго до клинического дебюта болезни. Активированные клетки вырабатывают провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ФНО-?

, ИЛ-6, ИЛ-8, активируя Т-лимфоциты-хелперы (Helper) 1-го типа (Th1) и Th17 клетки. Стимулированные Тh1 и Th17 клетки вырабатывают ИЛ-2, ФНО-?, ИФН-?, ИЛ-17, ИЛ-21, вызывающие активацию В-лимфоцитов. Последние трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие аутоантитела, преимущественно IgG изотипа. Одновременно активирутся тучные клетки, секретирующие медиаторы воспаления (гепарин, серотонин и др.).

Доктора обсуждают полученные результаты

В результате возникает экксудативно-пролиферативное воспаление сионовиальной оболочки суставов (синовит), характеризующийся формированием лимфоцитарных инфильтратов, накоплением макрофагов, развитием неоангиогенеза, пролиферацией клеток синовиальной оболочки и фибробластов с образованием агрессивной ткани – паннуса.

Клетки паннуса выделяют протеолитические ферменты, разрушающие хрящ, одновременно под воздействием гиперпродукции провоспалительных цитокинов (ФНО-? и др.) происходит активация осетокластов, что ведет к осетопорозу (локальному и системному) и в дальнейшем деструкции костной ткани с образованием эрозий (узур).

Отзывы

По отзывам докторов, назначавших лечение ГИПБ, стойкого выздоровления и длительной ремиссии удается достигнуть не более 60% от общего числа пациентов. Такой эффект связан с тем, что у остальных наблюдалась повышенная устойчивость (резистентность) к препаратам генной инженерии.

По окончании курса терапии моноклональными антителами часто наблюдается обострение состояния пациента. Это вызвано характером взаимодействия иммунных клеток с патогенными агентами и считается нормой.

По отзывам пациентов, генная инженерия – это элитарное средство борьбы с трудноизлечимым недугом, принципиально новый и эффективный вариант лечения.

Алина Евгеньевна, 45 лет, Рыбинск: «У нас в родне многие женщины, как пожилые, так и довольно молодые, долго и безуспешно лечатся от аутоиммунного артрита. Я тоже лет с 35 страдаю, каких только лекарств и методов не испробовала! И нестероиды, и кортикостероиды и лазерное лечение. На курорты, в самые лучшие санатории езжу, благо заработки позволяют, но нога все равно продолжает болеть.

Да, они дорогие – около 20 тысяч за упаковку, но я уже устала мучиться с коленом! Перед началом лечения пришлось пройти долгое обследование, сдать дорогие анализы, чтобы исключить рак, туберкулез, аллергию.

Затем мне длительным курсом делали эти уколы, пришлось соблюдать некоторые ограничения. Да и после курса было такое обострение, страшно вспомнить. Доктора говорят – это норма, иммунные клетки борются с возбудителями болезни. Но все получилось! После поездки в клинику прошло уже больше года, о болезни не вспоминаю. Просто чудо».

1.3 Эпидемиология

РА является частым и одним из наиболее тяжелых иммуновоспалительных заболеваний человека, что определяет большое медицинское и социально-экономическое значение этой патологии. Распространённость РА среди взрослого населения в разных географических зонах мира колеблется от 0,5 до 2% [2]. По данным официальной статистики в России зарегистрировано около 300 тысяч пациентов с РА, в то время как по данным Российского эпидемиологического исследования РА страдает около 0,61% от общей популяции.

Соотношение женщин к мужчинам — 3:1. Заболевание встречается во всех возрастных группах, но пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст — 40–55 лет. РА вызывает стойкую потерю нетрудоспособности у половины пациентов в течение первых 3-5 лет от начала болезни и приводит к существенному сокращению продолжительности их жизни, как за счет высокой частоты развития кардиоваскулярной патологии, тяжелых инфекций, онкологических заболеваний, так и характерных для РА осложнений, связанных с системным иммуновоспалительным процессом — ревматоидный васкулит, АА амилоидоз, интерстициальная болезнь легких и др.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Серопозитивный ревматоидный артрит (M05)

M05.0 Синдром Фелти

M05.1 — Ревматоидная болезнь легкого (j99.0 )

M05.2 — Ревматоидный васкулит

M05.3 — Ревматоидный артрит с вовлечением др. органов и систем

M05.8 — Другие серопозитивные ревматоидные артриты

M05.9 — Серопозитивный ревматоидный артрит неуточненный

Другие ревматоидные артриты (M06)

M06.0 — Серонегативный ревматоидный артрит

M06.1 — Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых

M06.2 — Ревматоидный бурсит

M06.3 — Ревматоидный узелок

M06.4 — Воспалительная полиартропатия

M06.8 — Другие уточненные ревматоидные артриты

M06.9 — Ревматоидный артрит неуточненный

Классификация и стадии ревматоидного артрита

Основной диагноз:

  1. РА серопозитивный.*
  2. РА серонегативный.*
  3. Особые клинические формы РА:
    • Синдром Фелти;
    • Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых.
  4. Вероятный РА.

* Серопозитивность/серонегативность определяется по результатам исследования на ревматоидный фактор (РФ)

Клиническая стадия

  1. Очень ранняя — длительность заболевания менее 6 мес.
  2. Ранняя — длительность заболевания 6-12 мес.
  3. Развернутая — длительность заболевания более 1 года при наличии типичной симптоматики.
  4. Поздняя — длительность заболевания 2 года и более, выраженная деструкция мелких и крупных суставов (III-IV рентгенологическая стадия), наличие осложнений.
  • 0 — ремиссия (DAS28 {amp}lt; 2,6)
  • 1 — низкая активность (2,6 {amp}lt; DAS28 {amp}lt; 3,2)
  • 2 — средняя активность (3,3 {amp}lt; DAS28 {amp}lt; 5,1)
  • 3 — высокая активность (DAS28 {amp}gt; 5,1)
  1. Ревматоидные узелки
  2. Кожный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит)
  3. Васкулит с поражением других органов
  4. Нейропатия (мононеврит, полинейропатия)
  5. Плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной)
  6. Синдром Шёгрена
  7. Поражение глаз (склерит, эписклерит, васкулит сетчатки
  1. Эрозивный
  2. Неэрозивный

I — Небольшой околосуставной остеопороз. Единичные кистовидные просветления костной ткани (КПКТ). Незначительное сужение суставных щелей в отдельных суставах.

II — Умеренный (выраженный) околосуставной остеопороз. Множественные КПКТ. Сужение суставных щелей. Единичные эрозии суставных поверхностей (1-4). Небольшие деформации костей.

III — То же,что II, но множественные эрозии суставных поверхностей (5 и более), множественные выраженные деформации костей, подвывихи и вывихи суставов.

IV — То же, что III, плюс единичные (множественные) костные анкилозы, субхондральный остеосклероз, остеофиты на краях суставных поверхностей.

  1. АЦЦП-позитивный;
  2. АЦЦП-негативный.

I — Полностью сохранены самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность.

II — Сохранены самообслуживание, профессиональная деятельность, ограничена непрофессиональная деятельность.

III-Сохранено самообслуживание, ограничены непрофессиональная и профессиональная деятельность.

IV — Ограничены самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность.

Наличие осложнений

  1. Вторичный системный амилоидоз;
  2. Вторичный остеоартроз;
  3. Системный остеопороз{amp}lt;;/li{amp}gt;
  4. Остеонекроз;
  5. Туннельные синдромы (синдром карпального канала, синдром сдавления локтевого, большеберцового нервов);
  6. Нестабильность шейного отдела позвоночника, подвывих в атланто-аксиальном суставе, в том числе с миелопатией;
  7. Атеросклероз.

ИНДЕКС DAS28

DAS28 = 0.56 √ЧБС 0,28√ЧПС 0,7 In СОЭ 0,014 OOСЗ

ЧБС

Число болезненных суставов.

ЧПС

Число припухших суставов из 28 28 (плечевые, локтевые, лучезапястные, пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые, коленные)

COЭ

скорость оседания эритроцитов по Вестергрену

ООСЗ

общая оценка больным состояния здоровья в миллиметрах по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ)

Клиническая классификация ревматоидного артрита (принята на заседании Пленума правления Общероссийской общественной организации «Ассоциации ревматологов России», 2007 г.)

1. Основной диагноз:

  1. Ревматоидный артрит серопозитивный
  2. Ревматоидный артрит серонегативный
  3. Особые клинические формы ревматоидного артрита:
    • Синдром Фелти
    • Болезнь Стилла взрослых
  4. Ревматоидный артрит вероятный

2.1 Жалобы и анамнез

Симметричный полиартрит с постепенным (в течение нескольких месяцев) нарастанием боли и скованности, преимущественно в мелких суставах кистей (в половине случаев).

Острый полиартрит с преимущественным поражением суставов кистей и стоп, выраженной утренней скованностью (обычно сопровождается ранним появлением РФ в крови).

Моно-олигоартрит коленных или плечевых суставов с последующим быстрым вовлечением в процесс мелких суставов кистей и стоп.

Острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллический артрит.

Острый олиго- или полиартрит с выраженными системными явлениями (фебрильная лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия), чаще наблюдается у молодых пациентов (напоминает болезнь Стилла у взрослых).

«Палиндромный ревматизм»: множественные рецидивирующие атаки острого симметричного полиартрита суставов кистей, реже — коленных и локтевых суставов; длятся несколько часов или дней и заканчиваются полным выздоровлением.

Альтернативный процесс 315

Рецидивирующий бурсит и тендосиновит, особенно часто в области лучезапястных суставов.

Острый полиартрит у пожилых: множественные поражения мелких и крупных суставов, выраженные боли, диффузный отёк и ограничение подвижности. Получил название «RS3PE синдром» (Remitting Seronegative symmetric synovitis with Pitting Edema — ремиттирующий серонегативный симметричный синовит с «подушкообразным» отёком)

Генерализованная миалгия: скованность, депрессия, двухсторонний синдром запястного канала, похудание (обычно развивается в пожилом возрасте и напоминает ревматическую полимиалгию); характерные клинические признаки РА развиваются позднее.

•          Олигоартрит крупных суставов (коленные, голеностопные, плечевые, тазобедренные)   

•          Асимметричный артрит суставов кистей

•          Серонегативный по РФ олигоартрит суставов кистей

•          Нестойкий полиартрит

Терапевтические подходы при НДА близки к таковым при РА.

Приложение Г11. Рекомендации по дополнительному обследованию пациентов до начала терапии ГИБП

Альтернативный процесс 316

Диагноз РА устанавливают, в первую очередь, на основании выявления характерных клинических признаков заболевания.

Периферический артрит клинически проявляется болью, припухлостью, ограничением подвижности суставов. Характерные признаки – артрит ПЯФ, ПМФ суставов кистей, в ряде случаев поначалу превалирует поражение ПЛФ или крупных суставов.

Поражение суставов

Наиболее характерные проявление в дебюте заболевания:

  • Боль (при пальпации и движении) и припухлость (связана с выпотом в полость сустава) поражённых суставов.
  • Ослабление силы сжатия кисти.
  • Утренняя скованность в суставах (длительность зависит от выраженности синовита).
  • Ревматоидные узелки (редко).

Наиболее характерные проявления в развёрнутой и финальной стадиях заболевания:

  • Кисти: ульнарная девиация пястно-фаланговых суставов, обычно развивающаяся через 1–5 лет от начала болезни; поражение пальцев кистей по типу «бутоньерки» (сгибание в проксимальных межфаланговых суставах) или «шеи лебедя» (переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах); деформация кисти по типу «лорнетки».
  • Коленные суставы: сгибательная и вальгусная деформация, киста Бейкера.
  • Стопы: подвывихи головок плюснефаланговых суставов, латеральная девиация, деформация большого пальца.
  • Шейный отдел позвоночника: подвывихи в области атлантоаксиального сустава, изредка осложняющиеся компрессией спинного мозга или позвоночной артерии.
  • Перстневидно-черпаловидный сустав: огрубение голоса, одышка, дисфагия, рецидивирующий бронхит.
  • Связочный аппарат и синовиальные сумки: тендосиновит в области лучезапястного сустава и кисти; бурсит, чаще в области локтевого сустава; синовиальная киста на задней стороне коленного сустава (киста Бейкера).

Внесуставные проявления (иногда могут превалировать в клинической картине).

  • Конституциональные симптомы: генерализованная слабость, недомогание, похудание (вплоть до кахексии), субфебрильная лихорадка.
  • Сердечно-сосудистая система: перикардит, васкулит, гранулематозное поражение клапанов сердца (очень редко), раннее развитие атеросклероза.
  • Лёгкие: плеврит, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, ревматоидные узелки в лёгких (синдром Каплана).
  • Кожа: ревматоидные узелки, утолщение и гипотрофия кожи; дигитальный артериит (редко с развитием гангрены пальцев), микроинфаркты в области ногтевого ложа, сетчатое ливедо.
  • Нервная система: компрессионная нейропатия, симметричная сенсорно-моторная нейропатия, множественный мононеврит (васкулит), шейный миелит.
  • Мышцы: генерализованная амиотрофия.
  • Глаза: сухой кератоконъюнктивит, эписклерит, склерит, склеромаляция, периферическая язвенная кератопатия.
  • Почки: амилоидоз, васкулит, нефрит (редко).
  • Система крови: анемия, тромбоцитоз, нейтропения.

Особые клинические формы

  • Синдром Фелти симптомокомплекс, включающий нейтропению, спленомегалию, гепатомегалию, тяжёлое поражение суставов, внесуставные проявления (васкулит, нейропатия, лёгочный фиброз, синдром Шёгрена), гиперпигментацию кожи нижних конечностей и высокий риск инфекционных осложнений.
  • Болезнь Стилла взрослых заболевание, характеризующееся рецидивирующей фебрильной лихорадкой, артритом и макулопапулёзной сыпью, высокой лабораторной активностью, серонегативность по РФ.

2.3 Лабораторная диагностика

  • Перед назначением противоревматический терапии рекомендовано проводить лабораторное обследование:
    • Общий анализ крови; биохимические показатели: печеночные ферменты (АСТ и АЛТ), креатинин, глюкоза, маркеры вирусов гепатита В, С и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), тест на беременность (все противоревматические препараты)
    • Профиль липидов (в первую очередь при планировании назначения ТЦЗ и ТОФА)
    • Антинуклеарный фактор (АНФ) (в первую очередь при планировании назначения ингибиторов ФНО-?)
    • Концентрация IgG (в первую очередь при планировании лечения РТМ).

Уровень достоверности доказательств — IV, уровень убедительности рекомендаций — D

  • Рекомендовано определения ревматоидных факторов (РФ) и антител к цитруллинированным белкам (АЦБ) — основные диагностические лабораторные биомаркеры РА.

Альтернативный процесс 33

Уровень достоверности доказательств — I, уровень убедительности рекомендаций – A.

  • Рекомендовано определение IgM РФ – чувствительный, но недостаточно специфичный маркер РА, так как обнаруживается в сыворотках при других ревматических заболеваниях, хронических инфекциях, болезнях легких, злокачественных новообразованиях, первичном билиарном циррозе и в пожилом возрасте

Уровень достоверности доказательств — I, уровень убедительности рекомендаций — A.

  • Рекомендовано определение IgM РФ в высоких титрах для прогнозирования быстропрогрессирующего деструктивного поражения суставов и системных проявлений при РА и может коррелировать с активность ревматоидного воспаления

Уровень достоверности доказательств — II, уровень убедительности рекомендаций — B

  • Рекомендовано определение АЦЦП – более специфичный и информативный диагностический маркер РА особенно, на ранней стадии болезни.

Уровень достоверности доказательств — I, уровень убедительности рекомендаций — A

3.1 Консервативное лечение

Основное место в лечении РА занимает медикаментозная терапия, при которой применяются следующие группы лекарственных средств: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) и базисные противовоспалительные препараты (БПВП). См. приложение Г4.

  • Основная цель фармакотерапии РА – достижение ремиссии (или низкой активности) заболевания [9,11,13], снижение риска коморбидных заболеваний, ухудшающих качество жизни пациентов и прогноз заболевания.

3.2. Хирургическое лечение

  • Хирургическое лечение рекомендуется проводить в специализированных травматолого-ортопедических отделениях.
  • Показаниями к хирургическому лечению служат наличие резистентного к медикаментозной терапии синовита конкретных суставов, развитие их деформаций, стойкий болевой синдром и нарушение функции.

Применяются артроскопическая и открытая синовэктомия, дебридмент, остеотомия, остеопластика, эндопротезирование суставов. Хирургическая коррекция улучшает функциональную способность больных в среднесрочной перспективе

Общие рекомендации, касающиеся лечения пациентов с РА в периоперационном периоде, суммированы в приложении Г12.

  • Лечение МТ относительно безопасно и его следует продолжить в периоперационном периоде


Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.